Sindrome di Cushing (CS), Iperplasia Surrenale Congenita (ISC), ipocorticosurrenalismo centrale e Morbo di Addison nell’uomo
Disordini dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi sono associati alla CS, e risultano in un’elevata prevalenza di ipogonadismo. L’ipogonadismo nei pazienti maschi con CS ha patogenesi multifattoriale, ed è determinato dall’interruzione del rilascio di GnRH e gonadotropine ipofisarie indotta dall’ipercortisolismo cronico, dall’alterazione del metabolismo degli steroidi sessuali, e dalla riduzione dei livelli circolanti di SHBG (Pivonello R. et al, 2016). Inoltre, è stata descritta in maschi con CS anche una disfunzione gonadica primaria, mediata da effetti diretti dell’eccesso di glucocorticoidi sulla steroidogenesi testicolare, e sull’induzione dell’apoptosi nelle cellule di Leydig (Gabrilove JL. et al, 1974; McKenna TJ. et al, 1999, Pivonello R. et al, 2016). Pochissimi studi hanno valutato la funzione riproduttiva e sessuale in maschi con CS. In particolare, sono state riportate ipospermatogenesi ed oligospermia, in associazione con alterazioni strutturali a carico dell’epitelio seminifero, mentre arresto maturativo ed atrofia severa dell’epitelio seminifero sono stati descritti solo nei pazienti con CS severa, non trattata o fatale (Gabrilove JL. et al, 1974). Infine, le disfunzioni sessuali maggiormente riportate in pazienti con CS includono ridotta libido e disfunzione erettile (DE) (Valassi E. et al, 2011; Pivonello R. et al, 2016). Studi di confronto tra fase attiva di malattia e fase di remissione sono disponibili solo per la funzione endocrina, e dimostrano reversibilità dell’ipogonadismo in pazienti controllati (Luton JP. et al, 1977)(McKenna TJ. et al, 1999). La funzione gonadica, riproduttiva e sessuale in uomini affetti da ISC è stata parzialmente caratterizzata, sebbene la letteratura scientifica sia relativamente scarsa, e focalizzata soprattutto in soggetti con forma classica di ISC da deficit di 21- idrossilasi, mentre le evidenze di ridotta fertilità in pazienti con forma non classica derivano principalmente da case reports. Pazienti affetti da ISC mostrano ridotta fertilità rispetto a soggetti sani, e compromessa qualità del liquido seminale, principalmente a causa della presenza di residui surrenalici testicolari (testicular adrenal rest tumors – TARTs), ed ipogonadismo ipogonadotropo secondario a scarso controllo di malattia, ed ad elevati livelli circolanti di androgeni, ed aumento di aromatizzazione ad estrogeni, che sopprimono l’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo (Claahsen-van derGrinten HL. et al, 2006; Lekarev O. et al, 2015); pertanto, la soppressione degli androgeni surrenalici rappresenta la strategia di primo approccio per il ripristino della fecondità spontanea. L’over treatment con glucocorticoidi è stato, di contro, associato a disfunzione dell’asse ipotalamo-ipofisi-testicolo ed aumentato BMI, suggerendo che l’obesità viscerale possa essere un mediatore degli effetti negativi riportati nella funzione riproduttiva (Lekarev O. et al, 2015). Il meccanismo che sottende all’impatto negativo dei TARTs sulla funzione riproduttiva maschile è chiaramente connesso a fenomeni compressivi dei tubuli seminiferi, che causano ostruzione, riduzione della spermatogenesi, fibrosi peritubulare, e disfunzione sertoliana e Leydigiana (Nebesio TD. et al, 2010; Lekarev O. et al, 2015). Uno studio caso-controllo ha dimostrato che pazienti affetti da ISC da deficit di 21-idrossilasi hanno tassi di fertilità approssimativamente dimezzati rispetto a soggetti sani paragonabili per età, ed almeno un parametro seminale al di fuori del range di normalità; l’86% di questi pazienti presentava TARTs, il 72% con tumori bilaterali (Falhammar H. et al, 2012). Uno studio preliminare su una piccola casistica di pazienti affetti da ISC con forma classica e non classica, in trattamento sostitutivo cronico con corticosteroidi, ha dimostrato una maggiore prevalenza di ipotrofia testicolare ed oligozoospermia, ed una ridotta concentrazione e conta spermatica totale, rispetto a soggetti sani paragonabili per età e fattori di rischio per ipogonadismo ed infertilità (Pivonello R. et al, dati non pubblicati). Lo stesso studio preliminare ha mostrato la presenza di una correlazione positiva tra ACTH ed androstenedione, e negativa tra ACTH e FSH, suggerendo, in linea con la letteratura meno recente, che l’under treatment ed il conseguente eccesso di androgeni surrenalici possa avere effetti inibitori sulle gonadotropine (Pivonello R. et al, dati non pubblicati). Nessuna differenza statisticamente significativa tra la ISC con forma classica o non classica e stata dimostrata sulla stessa piccola casistica, in termini di prevalenza di ipogonadismo, ipotrofia testicolare o parametri seminali (Pivonello R. et al, dati non pubblicati). Nessuna differenza significativa relativa alla funzione sessuale, in pazienti con ISC verso soggetti sani è stata documentata (Falhammar H. et al, 2012), ma tale aspetto resta tuttora estremamente negletto nel panorama della letteratura scientifica. Uno studio su uomini affetti da morbo di Addison su base autoimmune ha riportato una associazione della malattia con numerose disfunzioni sessuali, incluse disfunzione erettile ed orgasmica, ridotto desiderio sessuale, ridotta soddisfazione generale e sessuale, oltre ad un elevato grado di depressione e ansia (Granata A. et al, 2013). Gli stessi autori hanno inoltre mostrato un miglioramento significativo di tutti i parametri dopo terapia ormonale sostitutiva (Granata A. et al, 2013). Tuttavia il miglioramento del desiderio, non si confermava dopo aggiustamento per valori di cortisolo e renina suggerendo che cortisolo e aldosterone non giochino un ruolo diretto nella regolazione di tale parametro (Granata e et al., 2013). Viceversa la variazione nella funzione erettile era positivamente correlata con la variazione dei livelli sierici ed urinari di cortisolo, e con l’aumento dell’attività della renina, suggerendo un ruolo eziologico del deficit ormonale di cortisolo ed aldosterone nella disfunzione erettile (Granata A. et al, 2013), benchè i meccanismi alla base di tale connessione non siano stati ad oggi identificati.