Sindrome di Cushing (CS), Iperplasia Surrenale Congenita (ISC), ipocorticosurrenalismo centrale e Morbo di Addison nella donna
L’ipercortisolismo cronico nella donna si manifesta con un’elevata prevalenza di irregolarità mestruale e anovulazione, più comuni nella patologia ipofisaria che surrenalica (Pivonello R. et al, 2016). La condizione di Infertilità è frequente, ma la patogenesi è multifattoriale e comprende ridotta libido e frequenza di rapporti sessuali e rinuncia alla ricerca di gravidanza a causa di comorbidità cliniche (Pivonello R. et al, 2014). Le cause della disfunzione gonadica nelle pazienti con CS sono poco chiare, tuttavia è stata ipotizzata una duplice azione a livello centrale e periferico. L’ipercortisolismo cronico può determinare una riduzione della secrezione di GnRH e gonadotropine, che si riflette in irregolarità mestruale (Lado-AbealJ. et al, 1998). In pazienti con i più elevati livelli di cortisolo, livelli inaspettatamente bassi di gonadotropine sono stati infatti riportati in pazienti con bassi livelli estradiolo, e con un quadro morfologico ovarico tipico della ridotta stimolazione gonadotropinica, caratterizzato da ridotto numero di follicoli primordiali, assenza di iperplasia e luteinizzazione dello stroma corticale, ridotti volumi ovarici e fibrosi (Iannaccone A. et al, 1959), suggerendo che l’ipercortisolismo cronico agisca centralmente, inducendo ipogonadismo ipogonadotropo. Tuttavia, il profilo clinico delle pazienti affette da CS condivide molte caratteristiche con la sindrome dell’ovaio policistico e la condizione di iperandrogenismo. Segni e sintomi comprendono irsutismo, acne, oligo-amenorrea, insulino resistenza ed obesità, che rendono complessa la diagnosi differenziale in caso di CS moderata (Pivonello R. et al, 2016). L’eccesso di androgeni e l’obesità potrebbero determinare una eccessiva conversione periferica di androgeni in estrogeni, e conseguente alterazione del feedback ipotalamo-ipofisario. La disfunzione gonadica documentata nelle pazienti con CS è reversibile, e gravidanze sono riportate dopo remissione. Al contrario, gravidanze in fase attiva di malattia sono rare e problematiche, a causa di notevoli e severe complicazioni materne e fetali e della controindicazione alla terapia farmacologica in corso di gravidanza (Pivonello R. et al, 2016). La funzione gonadica, riproduttiva e sessuale in donne affette da ISC è stata parzialmente caratterizzata, tuttavia, i meccanismi che sottendono alle disfunzioni specifiche di tali domini sono molteplici. Donne affette da ISC mostrano un diverso grado di infertilità, strettamente connesso alla severità di malattia ed alla forma di ISC; l’infertilità è più frequente nella forma virilizzante semplice di ISC, e nella forma con perdita di sali, di contro, si associa meno frequentemente alla condizione non classica di ISC (Reichman DE. et al, 2013). Nella forma classica di ISC l’eziologia dell’infertilità è multifattoriale ed include virilizzazione dei genitali esterni, alterazioni psico-sociali e disordini dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio determinate dall’eccesso di androgeni e progesterone; le pazienti con forma con perdita di sali presentano un grado più severo di infertilità (Reichman DE. et al, 2013). Una duplice azione dell’eccesso di androgeni è stata proposta come meccanismo patogenetico dell’infertilità; un incremento di aromatizzazione ad estrogeni con conseguente soppressione della secrezione gonadotropinica (Knobil E. et al, 1980), ed un’azione diretta a livello centrale sul GnRH, con conseguente aumento di LH, meccanismo supportato in studi su pazienti affette da ISC sotto trattamento con glucocorticoidi, che mostrano normalizzazione dei livelli di LH e della risposta dell’LH al GnRH, in coincidenza del controllo dei livelli di androgeni (Barnes RB. et al, 1994). Tuttavia ampio dibattito è ancora in essere, alla luce di effetti opposti riportati sui livelli di LH, in seguito ad infusione con eccesso di androgeni esogeni in pazienti affette da PCOS o soggetti sani (Reichman DE. et al, 2013). Effetti diretti, benchè controversi, dell’eccesso di androgeni sulla funzionalità ovarica sono stati inoltre documentati in modelli sperimentali, in dipendenza di dose e durata di esposizione (Reichman DE. et al, 2013). Infine, l’esposizione cronica ad elevati livelli di progesterone modifica la pulsatilità del GnRH, e determina disfunzionalità tubarica ed endometriale (Bidet M. et al, 2010). Gli effetti diretti del deficit di cortisolo sulla funzione ovarica ed in particolare la follicologenesi sono argomento di intenso dibattito scientifico e tuttora controversi (Reichman DE. et al, 2013). La disfunzione sessuale in donne con ISC correla con la severità della malattia, e la completa assenza di attività della 21-idrossilasi è associata al grado più severo di virilizzazione ed il più basso score di funzionalità e soddisfazione sessuale (Nordenstrom A. et al, 2010). L’alterazione dello sviluppo psico-sessuologico coincide con l’ambiguità genitale, e si riflette nella scelta di un’identità di genere di tipo maschile in una minoranza di pazienti con più severa ambiguità genitale. L’attuale letteratura scientifica è priva di studi che indaghino la funzione gonadica, riproduttiva e sessuale, nelle pazienti di sesso femminile affette da ipocorticosurrenalismo centrale. Pochissimi studi hanno valutato la funzione gonadica, riproduttiva e sessuale in donne affette da morbo di Addison. Un vasto studio di coorte ha riportato un’associazione frequente tra Addison ed insufficienza ovarica primitiva (POI), mostrando una prevalenza del 20% nella popolazione oggetto dello studio, e dimostrando la presenza di auto-anticorpi diretti contro enzimi della steroidogenesi nella maggioranza delle pazienti (Reato G. et al, 2011). L’assenza di desiderio sessuale è spesso riportata da pazienti affette da Addison a causa della severa carenza di androgeni surrenalici nonostante la normalizzazione di mineralcorticoidi e glucocorticoidi, nonostante il dato sia dibattuto in letteratura; il trattamento sostitutivo con DHEA ha mostrato effetti contrastanti nel miglioramento della funzione sessuale, dimostrando incremento significativo della frequenza di pensieri connessi alla sfera sessuale, dell’interesse sessuale e del livello di soddisfazione negli aspetti fisici e psicologici della sessualità, in un trial a 4 mesi di trattamento (Arlt W. et al, 1999), o nessun significativo miglioramento in uno studio a 12 mesi (Gurnell EM. et al, 2007).